深瞳工作室出品

科技日報記者 吳純新 策劃 趙英淑 滕繼濮

一位漸凍癥患者的妻子，每晚睡前都要做什么？吸痰，拍背，再吸痰，一系列動作已成為她的睡前儀式。

“即使血氧儀的數(shù)據(jù)很漂亮，只要老公覺得不舒服，我都會耐著性子給他整痰，因為他要安全感，我也不要‘萬一’?！边@是博主“慧子~為愛堅守”的一條視頻文案，其賬號點贊量已達6.7萬。網(wǎng)友的鼓勵，卻難以緩解慧子夫婦二人的煎熬。

漸凍癥，被列為世界五大絕癥之首，至今沒有阻止病情發(fā)展之法。數(shù)據(jù)顯示，我國每年新增漸凍癥患者約2.3萬例。按照病程2到5年估算，目前全國的漸凍癥患者約有6至10萬人，占全球漸凍癥患者的10%到20%。

面對生命的倒計時，有的漸凍癥患者抱團取暖，相互扶持走向終點，也有的在“破冰”之路上與時間賽跑。漸愈互助之家平臺創(chuàng)始人、京東集團前副總裁蔡磊在接受科技日報記者專訪時表示，漸凍癥的治療前景是光明的，人類終將能夠把它從絕癥名單中抹去。

6月7日，蔡磊與華大集團CEO尹燁簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，旨在推動漸凍癥在生命科學研究領域的科研進展，“蔡磊-華大漸凍癥（ALS）多組學研究聯(lián)合實驗室”正式成立。

蔡磊-神濟昌華漸凍癥藥物研發(fā)聯(lián)合實驗室科研人員正在進行相關研究。受訪者供圖

漸凍之謎

病理機制不明晰、誤診率高

10年前，一項由美國前棒球選手Pete Frates發(fā)起的冰桶挑戰(zhàn)傳遍全網(wǎng)，將漸凍癥這一罕見病癥帶進大眾視野。

同年，在以斯蒂芬·霍金為原型的電影《萬物理論》中，人們更清楚地了解了漸凍癥患者的生活：從突如其來的摔倒到說話含糊、吞咽困難，漸凍癥一步步侵蝕這位天才物理學家的運動能力，直至全身只有眼球能隨意志轉動。

斯蒂芬·霍金以頑強的生命力與病魔抗爭55年，成為世界上存活時間最長的漸凍癥患者，創(chuàng)造了人類歷史上的一個奇跡。然而，幾乎沒有人像他那么幸運。

漸凍癥，醫(yī)學上稱為肌萎縮側索硬化癥（ALS），罹患漸凍癥的患者四肢肌肉進行性萎縮無力，最后無法活動，仿佛被冰凍住一樣，因此患者也被稱為“漸凍人”。

“它如一支點燃的蠟燭，不斷融化你的神經(jīng)，使你的軀體變成一堆蠟。通常，‘燃燒’從腿部慢慢向上，最終只能靠插在喉部的管子呼吸，而你清醒的神志像被禁錮在一個軟殼內(nèi)?！泵绹骷颐灼妗ぐ柌┠吩@樣描述漸凍癥的發(fā)病過程。

漸凍癥患者往往只能眼睜睜看著自己的身體逐漸僵硬，直至呼吸衰竭而亡。

“1974年，漸凍癥被正式命名，其病理機制迄今仍未完全揭示?！比A中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授張旻告訴記者，目前已知的是，只有5%到10%的漸凍癥患者具有家族性遺傳背景，如SOD1基因突變等明確原因，而其余超過9成的漸凍癥患者，病因不明。

關于漸凍癥是否會遺傳的問題，張旻解釋說，基因突變可通過遺傳給下一代，使他們具有患病風險。但因為發(fā)病還受到基因表達方式和環(huán)境等多種因素的影響，并非所有攜帶這些突變基因的家庭成員都會發(fā)病。

漸凍癥既無法預防，也難以診斷。北京協(xié)和醫(yī)院公布的研究數(shù)據(jù)顯示，有1/3的ALS患者最初被誤診為假性球麻痹或頸椎病等其他疾病，甚至有20%的患者接受了不必要的頸椎手術；從癥狀出現(xiàn)到最終確診，平均需要9到15個月的時間。

湖北省中醫(yī)院推拿科、康復醫(yī)學科主任趙焰說，漸凍癥早期癥狀可能是輕微的肌肉無力或肌肉痙攣，很容易被誤解為其他疾病。由于這些癥狀具有非特異性且可能逐漸惡化，因此也很容易被忽視或與其他神經(jīng)肌肉疾病相混淆。

目前漸凍癥的診斷，主要依賴于臨床癥狀和一系列排除性測試，如神經(jīng)肌肉電圖和磁共振成像等。但由于缺乏特異性的生物標志物，這些測試并不能提供確切的診斷結果?！盎颊叩呐R床表現(xiàn)和病程可能存在較大的個體差異?！壁w焰說，因此，在一些情況下可能需要經(jīng)歷多次測試和專家會診才能最終確診，這無疑延誤了治療和干預的時機。

針對這一問題，漸凍癥診斷標準歷經(jīng)多次更新。從最初的EI標準到2012年的中國指南標準，分類標準與具體要求趨于簡化。

2020年，國際協(xié)會提出的黃金海岸標準，使診斷的敏感性進一步提高?！暗摌藴实拿舾行院吞禺愋?，還有待臨床進一步探索與驗證?！睆垥F說。

蔡磊-神濟昌華漸凍癥藥物研發(fā)聯(lián)合實驗室科研人員正在進行相關研究。受訪者供圖

融凍之法

創(chuàng)新藥物帶來一絲光明

2023年4月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準反義寡核苷酸療法Qalsody的上市，用以治療超氧化物歧化酶1（SOD1）突變所致的ALS。

Qalsody是一種反義寡核苷酸藥物，其獨特作用機制在于與編碼SOD1的mRNA結合。它通過核糖核酸酶RNase-H的作用使其降解，進而抑制SOD1蛋白的生成。這是首款基于生物標志物獲批治療ALS的靶向療法。

在漸凍癥治療領域，國內(nèi)藥企神濟昌華取得了積極進展。清華大學醫(yī)學院教授賈怡昌基于團隊在神經(jīng)科學領域10多年的研究成果創(chuàng)立了神濟昌華。不久前，神濟昌華自主研發(fā)的漸凍癥AAV基因治療藥物SNUG01首例同情用藥受試者完成滿1年隨訪，病情得到了有效控制。

基因治療的原理是將正?；驅氚屑毎?，以糾正漸凍癥的致病基因、易感基因和疾病修飾基因。近年來，漸凍癥基因治療藥物的臨床試驗數(shù)量逐步增加，盡管大部分臨床試驗仍處于早期階段，但試驗初步結果顯示，基因治療藥物具有良好的安全性和一定的有效性。

近日，國內(nèi)科研團隊自主研發(fā)的RJK002注射液，其臨床試驗申請已獲受理。這是我國首款臨床獲批的漸凍癥AAV基因治療藥物，也是全球首款靶向蛋白質異常聚集的漸凍癥AAV基因治療藥物。

目前，全球已有4種藥物獲得食品藥品監(jiān)管部門的批準用于漸凍癥治療，包括利魯唑、依達拉奉、Relyvrio和Tofersen。這些藥物雖然能在一定程度上緩解癥狀、延緩疾病進程，但都無法阻止?jié)u凍癥病情發(fā)展。

趙焰告訴記者，治療漸凍癥，我國還有另一種技術路線?！爸兴幘邆漭^好抗炎特性，可通過干預免疫細胞和炎癥因子活性、糾正免疫失衡及改善免疫微環(huán)境等多維度調節(jié)免疫系統(tǒng)失調疾病?！彼f，漸凍癥是一種與免疫系統(tǒng)相關的運動神經(jīng)元變性疾病，中醫(yī)藥在治療漸凍癥中具有獨特優(yōu)勢。

4月23日，一個治療漸凍癥的中藥創(chuàng)新藥II期臨床試驗在河北以嶺醫(yī)院啟動?！霸撍幵谥嗅t(yī)絡病理論指導下研制，是由我們醫(yī)院肌萎縮科院內(nèi)制劑轉化而來。非常期待該藥物在后續(xù)臨床中的表現(xiàn)?！敝袊t(yī)師協(xié)會漸凍人項目專家委員會委員、河北以嶺醫(yī)院榮譽副院長李建軍表示。

“越來越多的醫(yī)生和神經(jīng)科學家參與到漸凍癥研究領域，推動了這一領域研究不斷取得進展。有關藥物臨床試驗數(shù)量日益增多，包括老藥新用、基因治療、干細胞治療、中醫(yī)中藥等，其中有些治療藥物已經(jīng)在動物實驗階段取得了較好效果?！睆垥F相信，曙光就在不久的將來。

蔡磊-神濟昌華漸凍癥藥物研發(fā)聯(lián)合實驗室科研人員正在進行相關研究。受訪者供圖

冰封之人

建立漸凍癥病理樣本庫

“全世界都沒辦法，我來干，我就是這么想的?！?019年，蔡磊的事業(yè)被一紙確診書粉碎。短暫迷茫后，他開啟人生又一次“創(chuàng)業(yè)”。

過去的四年多時間里，蔡磊投入了大量的精力和財力。他與全球的病友、科學家、醫(yī)生和醫(yī)藥企業(yè)攜手，共同向這個近200年來都未有重大突破的罕見病發(fā)起挑戰(zhàn)。今年年初，他又宣布未來將捐助一億元，支持漸凍癥臨床科研和藥物研發(fā)。

蔡磊坦言：“漸凍癥作為神經(jīng)退行性疾病，至今沒有成熟的生物標志物，也沒法進行活體研究。根本原因是其作為罕見病，受到的關注不足，甚至大部分神經(jīng)科醫(yī)生對漸凍癥的了解也很有限?！睘榱藛酒鸶嗳藢u凍癥的關注，他一直竭盡全力聯(lián)系更多的醫(yī)學家和科學家，以期能夠深入探討漸凍癥的病因，并推動相關的基礎研究。

“在我去世之后，我的大腦和脊髓組織將會無償捐獻給醫(yī)學科研使用?！?022年9月，蔡磊宣布了自己的決定，“我要打光我的最后一顆子彈——把自己的身體捐出去！”

他的這一號召，很快得到了千余名漸凍癥患者積極響應。

在中國科學院院士、國家健康和疾病人腦組織資源庫學術委員會主任段樹民看來，蔡磊和病友們的舉動，在世界上絕無僅有，可能會改寫中國腦庫的發(fā)展歷史?！澳X庫成立10年來，共收集標本300多例，但罕見病標本仍是零?！倍螛涿裾f。

這注定不是一個人的戰(zhàn)斗。中國器官移植發(fā)展基金會聯(lián)合中國人腦組織庫協(xié)作聯(lián)盟和漸愈互助之家，全力支持并發(fā)起了中國漸凍人腦組織庫計劃。該計劃的目的是幫助漸凍癥患者實現(xiàn)逝后捐獻的最后愿望，同時推動相關腦組織捐獻體系的建設、科研共享機制和慈善救助工作。

此外，蔡磊還組織建起了世界最大、以患者為中心360度全生命周期的漸凍癥科研數(shù)據(jù)平臺。該平臺聯(lián)接了約一萬五千名患者，“從0到1”推動建立中國的漸凍癥病理科研樣本庫。

“我們攜手華大集團、中國科學院超算中心，進行了漸凍癥患者規(guī)模化開放基因庫建設和分析，目前已在基因層面病因研究方面有了新發(fā)現(xiàn)?！辈汤诜窒淼?，他還建立了大規(guī)模的患者血液和腦脊液蛋白組學、代謝組學、毛發(fā)血液重金屬分析、iPSC分化運動神經(jīng)元、ALS類器官等科研樣本平臺。

采訪中，蔡磊向記者列舉了很多令人振奮的研發(fā)進展。不過，他也表示，還有許多困難擺在面前?！叭瞬?、資金等方面依然面臨困難。由于罕見病藥物人數(shù)少、研發(fā)風險高、成本高昂，一般投資機構和大型藥物企業(yè)并不愿意進行過多投入。”

“近二三十年來，人類在干細胞技術、基因組學技術、基因編輯技術等不斷取得突破，先進的蛋白組學、代謝組學、冷凍電鏡、分子生物學等科技手段，為漸凍癥的病因發(fā)現(xiàn)、靶點確認、藥物研發(fā)，帶來極大的希望?！辈汤谡f。

一位神經(jīng)系統(tǒng)的資深科學家認為，蔡磊將漸凍癥藥物研發(fā)的進程，向前推動了至少10年。對蔡磊來說，他代表的不僅僅是自己，在他身后站著千千萬萬的患者，等待“生的希望”。

暖冰之要

提高患者生活質量

“一個人活著的意義，不能以生命長短作為標準，而應該以生命的質量和厚度來衡量。得了這個病，活著對我是一種折磨和痛苦。我走之后，頭部可用于醫(yī)學研究。希望醫(yī)學能早日攻克這個難題，讓那些因為‘漸凍癥’而飽受折磨的人，早日擺脫痛苦……”這段感人的文字，出自29歲的北大博士婁滔之手。她在被漸凍癥困擾的日子里，留下了這一遺囑。

2018年1月，婁滔在湖北咸豐的老家，靜靜地離開了這個世界。

漸凍癥患者的身體仿佛被冰雪逐漸封存，然而他們的智慧、記憶與情感依舊活躍。這種身心的撕裂給他們帶來無盡的痛苦。

北京大學醫(yī)學部神經(jīng)病學系主任、北京大學第三醫(yī)院神經(jīng)科主任樊東升說，患者及其照護者在疾病的不同階段，會出現(xiàn)不同程度的焦慮、抑郁、倦怠、絕望、憤怒等情緒。

在趙焰看來，提高漸凍癥患者的生活質量，除了藥物治療，家屬提供的積極心理支持同等重要。

張旻說，可以從衣食住行等各個方面給予患者幫助和支持，多鼓勵安慰，給予情感支持，讓他們感受到愛和關心。在必要時，還可以使用抗焦慮、抗抑郁藥物，幫助患者維持有尊嚴、有質量的生活。

樊東升還提到，漸凍癥患者睡眠障礙類型多種多樣，其中失眠、做噩夢最常見。有效地治療這些睡眠障礙，可以延緩疾病的進展，并顯著提高患者的生活質量。同時，漸凍癥患者處于一種高代謝狀態(tài)，他們的能量消耗遠超過正常人，這使得他們很容易陷入能量負平衡的狀態(tài)。為了維持神經(jīng)細胞的活力，除了依賴藥物外，更重要的是確保充足的營養(yǎng)和能量供應。

早期使用無創(chuàng)呼吸機可以顯著延長患者的生存期。然而，目前我國患者的早期使用率僅占10%左右，遠低于歐美發(fā)達國家。

樊東升教授透露，目前已有多種新藥正在研發(fā)中，而基因治療也已經(jīng)進入臨床試驗階段。隨著科學的不斷進步，人們有理由相信未來會有更多、更有效的治療手段問世。

中國醫(yī)師協(xié)會漸凍人項目專家委員會主任委員、北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)病學系主任崔麗英也曾呼吁，希望推動相關制度的創(chuàng)新以改善漸凍癥患者的生存環(huán)境。“漸凍癥患者的照護問題不僅關乎家庭，更是一個社會問題?！彼f，“目前已有部分治療藥物納入了國家醫(yī)保，我們期待廣泛使用的無創(chuàng)呼吸機也能盡快納入醫(yī)保范圍，以進一步減輕患者的經(jīng)濟負擔?！?/p>

令人鼓舞的是，隨著腦機接口等前沿技術的突破，除了生命得以延長，漸凍癥患者生命質量提高也迎來新的可能。

今年1月，清華大學與宣武醫(yī)院團隊成功進行了首例無線微創(chuàng)腦機接口臨床試驗，脊髓損傷患者可以通過腦電活動驅動氣動手套，實現(xiàn)自主喝水等腦控功能，抓握準確率超過90%。

張旻表示，漸凍癥患者在疾病后期往往面臨說話和交流的困難，這是導致他們生活質量下降的主要因素。然而，隨著腦機接口技術的突破，以漸凍癥患者為代表的癱瘓人群有望進入一個“心靈感應”、無障礙交流的新時代。

科學家、醫(yī)學家、藥企、患者正奮力與時間賽跑。他們都堅信，“解凍”漸凍癥就在不遠的將來。