科技日報(bào)記者?劉霞

1961年，美國生物學(xué)家倫納德·海弗里克和保羅·穆爾黑首次描述了衰老細(xì)胞。這些細(xì)胞潛伏于人體全身，不再分裂，喪失功能，是導(dǎo)致人體衰老的原因之一。這些細(xì)胞還會(huì)釋放出有毒物質(zhì)，降低人的認(rèn)知，削弱人體免疫系統(tǒng)，使人罹患與衰老相關(guān)的疾病，如阿爾茨海默病、肺病、慢性腎病、糖尿病、心臟病等。

圖片來源：《自然》網(wǎng)站

英國《自然》雜志網(wǎng)站在5月15日的報(bào)道中指出，研究人員正設(shè)法對(duì)付這些衰老細(xì)胞。有的科研團(tuán)隊(duì)在研制新的抗衰老細(xì)胞藥物（senolytics），有的試圖改造免疫細(xì)胞，還有的希望利用基因工具殺死衰老細(xì)胞。目前約有20項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，研究人員希望這些方法能清除衰老細(xì)胞，對(duì)抗衰老，并為人類健康保駕護(hù)航。

新舊藥物協(xié)同作戰(zhàn)

設(shè)計(jì)senolytics新藥的一個(gè)關(guān)鍵策略是，遏制衰老細(xì)胞對(duì)抗死亡的能力。細(xì)胞一般通過產(chǎn)生抗死亡蛋白而存活，用藥物阻斷這些蛋白，會(huì)迫使衰老細(xì)胞死亡。

聯(lián)合生物技術(shù)公司設(shè)計(jì)了一種名為foseltuoclax的藥物，可以阻斷BCL-xL的作用。BCL-xL是一種關(guān)鍵的抗死亡蛋白，在衰老細(xì)胞中含量豐富。當(dāng)他們將這種藥物注射到糖尿病小鼠眼睛中時(shí)，藥物殺死了視網(wǎng)膜血管中的衰老細(xì)胞，但沒有殺死健康細(xì)胞。與對(duì)照組相比，接受治療的小鼠在視力測試中表現(xiàn)更好。

研究小組隨后開展了Ⅱ期人體試驗(yàn)，向約30人的眼睛中注射了foselutoclax。11個(gè)月后，與接受安慰劑的參與者相比，接受治療的參與者平均能多閱讀五六個(gè)字母。

除了從頭開始制造新藥，一些科學(xué)家還在測試已有的senolytics藥物，其中包括在美國被批準(zhǔn)作為癌癥療法的達(dá)沙替尼、植物衍生物槲皮素和漆黃素?；趪X動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)顯示，槲皮素和漆黃素能清除衰老細(xì)胞并減少炎癥，促進(jìn)大腦健康，降低患老年疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

在這些積極結(jié)果的啟發(fā)下，美國維克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)去年在早期阿爾茨海默病患者中，開展了基于上述組合的安全試驗(yàn)，證實(shí)了這些藥物的安全性。

免疫細(xì)胞防御衰老

為殺死衰老細(xì)胞，一些研究人員開始轉(zhuǎn)向嵌合抗原受體（CAR-T）細(xì)胞。這些被改造的免疫細(xì)胞可以根據(jù)特定細(xì)胞表面的分子，靶向并殺死該細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞療法目前已被批準(zhǔn)用于治療各種血癌，且已取得了一些鼓舞人心的成果。

衰老小鼠肝細(xì)胞表達(dá)β-半乳糖苷酶（白色）和uPAR（黃色）。
圖片來源：《自然》網(wǎng)站

今年早些時(shí)候，美國紐約冷泉港實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)在老年小鼠的肝臟、脂肪組織和胰腺內(nèi)的衰老細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了一種名為uPAR的蛋白標(biāo)記物。他們制造出一種新的CAR-T細(xì)胞，旨在殺死攜帶uPAR標(biāo)記的衰老細(xì)胞，將其注入老年小鼠的血液中。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與用非工程T細(xì)胞處理的小鼠相比，接受uPAR CAR-T細(xì)胞治療的老年小鼠肝臟、胰腺內(nèi)衰老細(xì)胞的比例下降，血糖水平降低，奔跑時(shí)間更長、跑得更快；這些uPAR CAR-T細(xì)胞還能使老年小鼠的腸道恢復(fù)活力。不過，阿莫指出，還需要進(jìn)一步研究來評(píng)估這種療法的安全性。

位于美國舊金山的Decidious Therapeutics公司也在開發(fā)應(yīng)對(duì)衰老細(xì)胞的免疫療法。但CAR-T細(xì)胞療法的制造成本很高，所以他們寄希望于成本更低的方法：利用另一種免疫細(xì)胞——自然殺傷T細(xì)胞。他們已經(jīng)開發(fā)出一系列藥物，可與自然殺傷T細(xì)胞結(jié)合并增強(qiáng)其能力，以治療糖尿病和肺病等。

基因療法定點(diǎn)攻擊

其他團(tuán)隊(duì)在嘗試使用基因療法來殺死衰老細(xì)胞。在這種方法中，研究人員將解碼胱天蛋白酶-9的基因包裝到充滿病毒蛋白的脂肪膠囊內(nèi)。在小鼠和猴子身上開展的試驗(yàn)表明，這種膠囊可以將基因傳遞到肺、心臟、肝臟、脾臟和腎臟細(xì)胞內(nèi)。

華盛頓州西雅圖Oisín生物技術(shù)公司正在開發(fā)該基因療法。公司首席執(zhí)行官馬修·朔爾茨表示，該基因只在具有高水平p16和p53兩種蛋白之一的衰老細(xì)胞中被激活，健康細(xì)胞“毫發(fā)無傷”。他們發(fā)現(xiàn)，在4個(gè)多月內(nèi)，每月一次的治療降低了老年小鼠的衰弱程度以及癌癥發(fā)病率，且沒有造成副作用。但這種方法的一個(gè)關(guān)鍵局限在于，它只依賴一兩個(gè)蛋白標(biāo)記，無法殺死缺乏p16和p53蛋白的衰老細(xì)胞。

事實(shí)上，衰老細(xì)胞不止一種，研究人員才剛剛開始揭示有多少衰老細(xì)胞，以及它們的生物標(biāo)志物。研究人員們也在使用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)探秘，并嘗試?yán)L制衰老細(xì)胞隨年齡增長的變化。